生物藥（Biologics）是指由生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物，通常是利用活細胞或生物體來合成的藥物，如蛋白質(zhì)、抗體和疫苗等。在阿爾茨海默癥的治療中，生物藥可能被用于嘗試減緩疾病的進展或緩解癥狀。科研人員希望通過生物藥，嘗試減緩阿爾茲海默癥的進展或緩解癥狀。生物藥的發(fā)展，離不開支原體檢測項目。德國MB支原體qPCR檢測試劑盒，方便快捷，高靈敏度，通過藥典方法學驗證。

Tauopathies包括阿爾茨海默病(AD)，是常見的癡呆癥形式，以及其他20多種神經(jīng)退行性疾病。這些疾病的病理定義是細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)，由微管相關蛋白tau的過度磷酸化和絲狀形式組成。tau編碼基因MAPT的突變導致了tau病的一個可遺傳子集。然而，tau如何從可溶性單體轉(zhuǎn)化為不溶性纖維聚集體仍然是個謎。這一顯著的知識差距阻礙了針對這一大群疾病的基于機制的治療方法的發(fā)展。

基本原理：

在散發(fā)性和遺傳性tau病中，tau聚集體的積累都是以年齡依賴的方式發(fā)生的，這表明細胞因子可能在生命早期起作用，抑制tau錯誤折疊和聚集。所有生命體都依賴蛋白質(zhì)質(zhì)量控制(PQC)系統(tǒng)來去除有缺陷或多余的正常蛋白質(zhì)，防止蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集，并溶解先前存在的蛋白質(zhì)聚集體。最近的研究表明，僅在后生動物中發(fā)現(xiàn)的trpartite motif (TRIM)蛋白可能在這些高度復雜的生命形式中參與PQC的多個方面。在這里，我們研究了TRIM系統(tǒng)，以尋找其在Tauopathies發(fā)病機制中的潛在作用，研究其潛在機制，并測試其作為治療劑的潛在效用。

結(jié)果：

研究人員檢查了70多個人類TRIMs，觀察到TRIM10、TRIM55，尤其是TRIM11表現(xiàn)出很強的去除疾病相關tau突變體形成的聚集體的能力。對23名AD患者和14名年齡和性別匹配的對照組的死后腦組織中這三種TRIMs的分析顯示，與對照組相比，AD患者大腦中的TRIM11蛋白水平(而不是mRNA)顯著降低，而TRIM10和TRIM55 mRNA和蛋白水平保持不變。

從機制上講，TRIM11有三個與tau相關的活性。首先，它介導突變tau蛋白和過量正常tau蛋白的周轉(zhuǎn)。它通過與tau蛋白結(jié)合，特別是突變變體或過度磷酸化的物種，并促進其sumo化，導致其蛋白酶體降解來實現(xiàn)這一點。因此，TRIM11代表了tau和蛋白酶體之間的關鍵聯(lián)系。其次，TRIM11作為tau蛋白的分子伴侶，防止tau蛋白錯誤折疊和聚集。第三，TRIM11是一種分解tau蛋白的酶，可以溶解先前存在的tau蛋白沉積物，包括頑固性纖維聚集體。TRIM11伴侶和分解酶活性不依賴于ATP，即使在低亞化學計量TRIM11/tau比下也能有效地運作。

在各種細胞模型中，TRIM11可以防止細胞內(nèi)tau的自發(fā)和種子聚集，使tau保持其功能可溶性形式。在培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，內(nèi)源性TRIM11的下調(diào)會損害神經(jīng)元的活力，而TRIM11表達的增加則會促進神經(jīng)元的活力以及突觸前和突觸后點的形成。因此，TRIM11是一種重要的神經(jīng)保護因子。

為了研究TRIM11在哺乳動物大腦中的作用并評估其治療潛力，研究人員使用了多種tau病小鼠模型，包括表達常見tau突變體P301L的PS19小鼠;給PS19小鼠注射預先形成的tau原纖維可加重疾病表型;和3×Tg-AD小鼠，它們表達tau P301L和兩種ad相關蛋白(淀粉樣蛋白前體蛋白和早老素1)的家族突變。TRIM11通過腺相關病毒(AAV)載體局部遞送到海馬，或通過腦脊液在大腦中整體遞送。在這些模型中，TRIM11抑制tau病理和神經(jīng)炎癥，并改善認知和運動能力。相關研究發(fā)表在《Science》，文章標題為：“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease"。

這些數(shù)據(jù)表明TRIM11在預防Tauopathies中起重要作用，其下調(diào)可能有助于這些疾病的發(fā)病機制。我們的研究結(jié)果還強調(diào)了一種有效的、具有后生動物特異性的PQC系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有獨立的組件，可以使用不同于規(guī)范的、依賴atp的PQC系統(tǒng)的機制執(zhí)行多種任務。考慮到TRIM11的表達似乎受到高度調(diào)控，通過小分子上調(diào)其表達可能是可行的。此外，我們的研究結(jié)果為TRIM11基因本身作為治療劑的概念提供了證明，增強了PQC能力，從而解決了各種神經(jīng)退行性Tauopathies病的根本原因。